Alopecia areata

Hoe ontstaat alopecia areata?
Alopecia areata is een chronische auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem zich richt tegen haarfollikels die zich in de actieve groeifase (anagene fase) bevinden. Hierdoor worden aangetaste haarfollikels voortijdig uit hun groeifase gedwongen en schakelen zij over naar de regressiefase (catagene fase) en vervolgens naar de rustfase (telogene fase). Het gevolg is een plotselinge onderbreking van de haargroei en het ontstaan van scherp begrensde kale plekken.

In tegenstelling tot littekenvormende alopecieën worden de haarfollikels bij alopecia areata doorgaans niet permanent vernietigd. De stamcellen van de haarfollikel blijven meestal intact, waardoor spontane hergroei mogelijk blijft. Dit verklaart waarom veel patiënten, zelfs na uitgebreide haaruitval, opnieuw haargroei kunnen ontwikkelen.

Hoewel de precieze oorzaak nog niet volledig is opgehelderd, is de pathogenese van alopecia areata de afgelopen jaren aanzienlijk beter begrepen. Tegenwoordig wordt de aandoening beschouwd als een complexe interactie tussen genetische aanleg, afwijkende immuunregulatie en omgevingsfactoren.

Verlies van het immuunprivilege van de haarfollikel
Een gezonde haarfollikel behoort tot de zogenaamde "immune privileged sites" van het lichaam. Dit betekent dat bepaalde delen van de haarwortel normaal beschermd zijn tegen herkenning door het immuunsysteem. Deze bescherming is essentieel omdat tijdens de actieve groeifase voortdurend nieuwe eiwitten worden aangemaakt die anders een immuunreactie zouden kunnen uitlokken.

De haarfollikel beschikt hiervoor over verschillende beschermingsmechanismen. Zo wordt de expressie van bepaalde immuunstimulerende moleculen onderdrukt en worden lokaal stoffen geproduceerd die ontstekingsreacties afremmen. Belangrijke voorbeelden hiervan zijn transforming growth factor-beta (TGF-β) en alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH), die bijdragen aan het behoud van immunologische tolerantie rond de haarbulbus.

Bij alopecia areata gaat deze beschermde toestand verloren. Hierdoor wordt de haarfollikel zichtbaar voor het immuunsysteem en ontstaat een auto-immuunreactie tegen structuren binnen de haarwortel. Het verlies van dit immuunprivilege wordt tegenwoordig beschouwd als één van de eerste en belangrijkste stappen in het ontstaan van de aandoening.

Activatie van het aangeboren immuunsysteem
Wanneer het immuunprivilege verloren gaat, beginnen haarfollikelcellen zogenaamde stresssignalen tot expressie te brengen. Eén van de belangrijkste hiervan is MICA (Major Histocompatibility Complex Class I Polypeptide-Related Sequence A).

MICA functioneert als een alarmsignaal dat het aangeboren immuunsysteem activeert. Hierdoor worden natural killer-cellen (NK-cellen) aangetrokken en geactiveerd. Deze immuuncellen spelen normaal een rol bij de bestrijding van virussen en kwaadaardige cellen, maar dragen bij alopecia areata bij aan het ontstaan van ontsteking rond de haarfollikel.

Na activatie produceren deze cellen verschillende ontstekingsbevorderende cytokinen, waarvan interferon-gamma (IFN-γ) en interleukine-15 (IL-15) de belangrijkste zijn.

De centrale rol van interferon-gamma
Interferon-gamma wordt beschouwd als één van de sleutelmoleculen in de pathogenese van alopecia areata.
Dit cytokine verhoogt de expressie van MHC-klasse I moleculen op haarfollikelcellen. Hierdoor worden antigenen die normaal verborgen blijven plots zichtbaar voor het immuunsysteem. De haarfollikel verliest hierdoor verder zijn beschermde status en wordt een doelwit van auto-immuuncellen.
Daarnaast stimuleert interferon-gamma de productie van bijkomende ontstekingsmediatoren, waardoor een zichzelf versterkende ontstekingsreactie ontstaat.

Interleukine-15 en de versterking van de auto-immuunreactie
Naast interferon-gamma speelt interleukine-15 een cruciale rol.
IL-15 bevordert de activatie en overleving van cytotoxische T-lymfocyten en NK-cellen. Bovendien vermindert het de activiteit van regulatoire T-cellen, die normaal verantwoordelijk zijn voor het onderdrukken van ongewenste auto-immuunreacties.
Hierdoor ontstaat een situatie waarbij ontstekingscellen zich steeds verder ophopen rond de haarwortel, terwijl de natuurlijke rem op het immuunsysteem vermindert.

Aanval door cytotoxische T-cellen
De uiteindelijke schade aan de haarfollikel wordt voornamelijk veroorzaakt door CD8+ cytotoxische T-lymfocyten.
Deze cellen infiltreren de omgeving van de haarbulbus en vallen structuren binnen de anagene haarfollikel aan. Hierdoor stopt de normale haargroei abrupt.
Onder de microscoop ontstaat het klassieke histologische beeld van een zogenaamde "swarm of bees" of "zwerm bijen". Hierbij wordt een dichte ring van lymfocyten rond de haarbulbus gezien. Dit wordt beschouwd als één van de meest kenmerkende bevindingen bij actieve alopecia areata.
Door deze ontsteking worden de haren voortijdig uit hun groeifase geduwd. De haren worden dunner, breken gemakkelijker af en vallen uiteindelijk uit.

De JAK-STAT-signaalroute
Een belangrijke doorbraak in het begrip van alopecia areata was de identificatie van de JAK-STAT-signaalroute als centraal mechanisme in de ziekte.
Zowel interferon-gamma als interleukine-15 maken gebruik van deze intracellulaire signaalroute om ontstekingsreacties te activeren.
Wanneer deze cytokinen zich binden aan receptoren op immuuncellen, worden zogenaamde Janus Kinases (JAK's) geactiveerd. Deze stimuleren vervolgens STAT-eiwitten, die naar de celkern migreren en daar de productie van ontstekingsbevorderende genen activeren.

Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel van voortdurende immuunactivatie rond de haarfollikel.
Het belang van deze route werd bevestigd door de ontwikkeling van JAK-remmers. Geneesmiddelen zoals baricitinib, ritlecitinib en deuruxolitinib blokkeren deze signaalcascade en kunnen bij een deel van de patiënten indrukwekkende hergroei van haar veroorzaken.

Genetische aanleg
Alopecia areata heeft een sterke genetische component.
Ongeveer twintig procent van de patiënten heeft een eerstegraads familielid met dezelfde aandoening. Tweelingstudies tonen eveneens een duidelijke erfelijke predispositie aan.
Genoomonderzoek heeft verschillende genetische varianten geïdentificeerd die het risico op alopecia areata verhogen. Vooral bepaalde HLA-genen spelen hierbij een belangrijke rol. Eén van de sterkste associaties werd gevonden met HLA-DQB1*03.

Daarnaast werden genetische varianten geïdentificeerd die betrokken zijn bij de regulatie van:

• CTLA-4
• IL-2
• IL-21
• IL-2 receptor alfa
• T-celactivatie
• immuuntolerantie

Opvallend is dat veel van deze genen ook geassocieerd zijn met andere auto-immuunziekten.

Verband met andere auto-immuunziekten
De genetische overlap met andere auto-immuunaandoeningen verklaart waarom patiënten met alopecia areata vaker bijkomende immuunziekten ontwikkelen.

Voorbeelden hiervan zijn:

• auto-immuun schildklierziekten
• vitiligo
• type 1 diabetes
• reumatoïde artritis
• atopisch eczeem
• lupus erythematodes

Dit betekent niet dat iedere patiënt deze aandoeningen zal ontwikkelen, maar het ondersteunt wel het concept dat alopecia areata deel uitmaakt van een bredere groep immuungemedieerde ziekten.

Welke factoren kunnen een opstoot uitlokken?
Hoewel genetische aanleg essentieel is, ontwikkelt niet iedereen met een verhoogd genetisch risico alopecia areata. Omgevingsfactoren lijken daarom een belangrijke aanvullende rol te spelen.
Mogelijke uitlokkende factoren zijn:

• emotionele stress
• ernstige ziekte
• infecties
• hormonale veranderingen
• bepaalde geneesmiddelen
• vaccinaties
• traumatische gebeurtenissen

Stress wordt vaak genoemd door patiënten, maar wordt tegenwoordig niet beschouwd als de primaire oorzaak van de aandoening. Veel patiënten ontwikkelen alopecia areata zonder duidelijke stressvolle gebeurtenis, terwijl anderen na ernstige stress nooit haaruitval ontwikkelen.
Waarschijnlijk functioneren deze factoren als triggers bij personen die reeds genetisch vatbaar zijn.

Samenvatting
Alopecia areata ontstaat door een verlies van het immuunprivilege van de haarfollikel, waardoor het immuunsysteem structuren binnen de haarwortel als lichaamsvreemd gaat herkennen. Activatie van NK-cellen, interferon-gamma, interleukine-15 en cytotoxische T-lymfocyten leidt tot een ontstekingsreactie rond de anagene haarfollikel. Hierdoor stopt de haargroei abrupt en vallen haren uit. Genetische aanleg speelt een belangrijke rol, terwijl omgevingsfactoren zoals stress of infecties mogelijk als trigger kunnen fungeren. De centrale rol van de JAK-STAT-signaalroute heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte behandelingen die specifiek op deze mechanismen aangrijpen.